基于健脾法调节大肠癌肠道微生态的研究进展
郭礼 周铖 杨林 司海龙 肖海娟
摘要 近年来很多研究发现大肠癌的发生与肠道菌群失调相关，通过调节肠道菌群可抑制大肠癌细胞的增殖，降低大肠癌的发病率。中医认为大肠癌基本病机为脾气亏虚，运化失常，气血生化乏源，正气渐衰，邪毒留聚，日久形成肿瘤，而相关研究表明肠道菌群的平衡与失调能够反映脾脏功能状态，在消化、吸收、免疫方面，二者关系密不可分，因此在大肠癌的治疗过程中，通过健脾法调节肠道菌群紊乱发挥着重要作用。现就健脾法调节肠道微生态的研究进展做，为进一步研究临床预防及治疗大肠癌提供参考。
关键词 健脾法;大肠癌;肠道微生态;脾虚证;调节;防治;研究进展
Research Progress on Regulating Intestinal Microecology of Colorectal Cancer by Strengthening Spleen
GUO Li1，ZHOU Cheng1，YANG Lin2，SI Hailong3，XIAO Haijuan3
（1 The First Clinical Medical Medical College，Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712000，China; 2 Department of Hepa-tobiliary Surgery，Xian Yang Central Hospital，Xianyang 712000，China; 3 Department of Oncology，Affiliated Hospital of Shannxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712000，China）
Abstract In recent years，many studies have found that the occurrence of colorectal cancer is closely related to the intestinal flora imbalance.By adjusting the intestinal flora，it can inhibit the proliferation of colorectal cancer cells and reduce the incidence of colorectal cancer.Traditional Chinese medicine believes that the basic pathogenesis of colorectal cancer is deficiency of spleen qi leading to the disorder of transportation and transformation and lack of the origin of producing qi and blood，declining healthy qi resulting in retention of pathogenic toxin，and the formation of tumors over time.And related studies show that the balance and imbalance of intestinal flora can reflect the functional status of the spleen.The two are inseparable in terms of digestion，absorption，and immunity.Therefore，in the treatment of colorectal cancer，the therapy of strengthening spleen plays an important role in regulating the disorder of the intestinal flora.This article reviews the research progress of the therapy of strengthening spleen to regulate intestinal microecology，and provides a reference for further research on clinical prevention and treatment of colorectal cancer.
Keywords Therapy of strengthening spleen; Colorectal cancer; Intestinal microecology; Spleen deficiency syndrome; Adjustment; Prevention and treatment; Research progress
中圖分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.06.029
大肠癌（Colorectal Cancer，CRC）包括结肠癌和直肠癌，是常见消化道恶性肿瘤之一，2018年《CA：a cancer journal for clinicians》杂志报道，在全球范围内，结肠癌的发病率和死亡率分别位居第三位和第二位[1]。近年来，我国大肠癌的发病率和死亡率亦逐年升高，根据2019年1月国家癌症中心发布的全国癌症统计数据，2015年我国大肠癌粗发病率约为28.20/10万，死亡率高达13.61/10万[2]。大肠癌发病与众多因素相关，在微生物学研究领域，越来越多的研究发现肠道微生态在大肠癌的发生发展中起着重要作用[2-5]。而脾虚证是大肠癌的常见临床证型，脾为后天之本，主运化，输布水谷精微和津液以灌溉机体，与肠道菌群对营养物质的代谢利用功能相似，越来越多的研究发现健脾法可通过调节肠道菌群抑制结直肠癌的发生发展。我们就中医以健脾法调节肠道微生态的研究进展进行综述，为中医药通过调节肠道微生态治疗大肠癌的深入研究提供参考。
1 大肠癌与肠道微生态
1.1 与大肠癌发病相关的肠道细菌 随着16SrRNA测序技术的广泛应用，多项研究表明CRC患者肠道微生态出现严重失调[6-8]，其中牛链球菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌、粪肠球菌、具核梭杆菌与结直肠癌的发病密切相关。牛链球菌是最早被发现与大肠癌相关的细菌[9]，在CRC发生的早期阶段，牛链球菌的数量明显增加[10]。据Science杂志最新发表的一篇关于大肠癌与肠道菌群的研究报道，发现2种常见的肠道细菌大肠杆菌E.coli以及脆弱类杆菌B.fragilis的联合作用对于遗传性结直肠癌的发生具有关键作用[11]。具有致病性的大肠杆菌所产生的毒素导致人双链DNA断裂，诱发染色体不稳定性，最终促进CRC的发生[12]。产肠毒素脆弱类杆菌（Entero-toxigenic Bacteroides Fragilis，ETBF）分泌的脆弱类杆菌毒素通过激活Wnt/β-catenin信号通路诱导细胞癌变[13]。粪肠球菌在CRC患者粪便中明显高于健康人，它能产生ROS和细胞外超氧化物，破坏结肠DNA，使宿主发生基因突变，导致癌症[14]。研究证实大肠癌患者癌组织及癌旁组织中有大量具核梭杆菌存在[15]，它可通过诱导炎症反应及抑制宿主免疫以促进大肠癌的发展[16]，其生长繁殖与结直肠癌患病风险正相关[17]。这些肠道细菌皆是诱导大肠癌发生发展的重要因素，随着基因组学和分子生物学研究的深入、高通量测序技术的进步，越来越多学者已经证实大肠癌患者肠道微生态呈紊乱状态，益生菌和致病菌的数量和种类发生了较大变化。
1.2 大肠癌患者肠道菌群改变 人类肠道菌群数量可达到100万，其种类超过1 000种[18]。正常情况下，肠道菌群具有增强肠道屏障功能和减少氧化应激，维持肠道环境平衡和防止感染等功能[19-20]。当发生炎症反应、服用抗生素、饮食改变等因素会使肠道菌群失调，从而出现菌群数量和结构的变化[6]。Balamurugan等[13]对CRC患者和健康志愿者的粪便进行了16SrRNA实时PCR检测，结果显示，CRC患者的粪肠球菌数量明显增加。Swidsinski等[21]使用结肠黏膜组织样本进行16SrRNA PCR，发现患有肠癌的患者中大肠杆菌占77%;梁淑文等[22]、马犇等[23]在不同臨床研究中发现结肠癌患者与健康人群比较，粪便中致病菌（粪肠球菌、大肠杆菌、酵母菌）数量增多，而益生菌（乳酸杆菌、弯曲杆菌、双歧杆菌）数量减少。大肠癌患者肠道微生态的变化一直是关注的焦点，这些研究结果均提示，肠道菌群数目和种类的变化在结直肠癌的发生和发展过程中具有重要作用，然而这些细菌诱导结直肠癌的发生机制，尚未完全清楚，还需进一步探明。
肠道微生物群构成了感染的天然防御屏障，且在肠道上皮细胞中起着多种保护、结构和代谢的作用，在维持肠道内平衡方面发挥着重要作用[24]。菌群紊乱，一方面诱导炎症反应发生，使肠道黏膜屏障受到损伤，诱发异常免疫反应，另一方面细菌代谢产生硫化氢、活性氧（ROS）、次级胆汁酸等致癌毒物，会诱导DNA损伤、自由基释放、肠道黏膜炎症反应等途径诱发大肠癌[25-28]。近年来，随着中医理论的不断完善和微生物检测技术的不断发展，研究发现中医“脾”、肠道微生态及大肠癌之间的关系十分密切，为大肠癌的中医治疗开辟了新途径。
2 中医“脾”与肠道菌群的关系
明代医家李中梓提出“脾为后天之本”，脾的主要生理功能为主运化、主升举和主统血，以运化为核心，通过运化为机体生命活动提供精微物质。《素问·奇病论》曰：“五味入口，藏于胃，脾为之行其精气。”食物的消化吸收虽在胃肠中进行，但需依赖脾气的推动和脾阳的温煦，才能将食物转化为精微物质，然后经脾气的激发作用由小肠吸收，再由脾气的转输作用输送到其他四脏。脾气健旺，其运化水谷精微功能正常，才能不断转化为精、气、血以内养五脏，外养四肢百骸、皮毛筋肉;若脾之气阳亏虚，运化失司，则对食物的消化吸收功能障碍，出现腹胀、便溏、纳呆等症状。脾脏的运化功能与肠道菌群能促进营养物质的消化吸收功能类似。肠道菌群与人体互利共生，这些微生物群可以被当做一种“代谢器官”，其能维持肠道的正常生理功能，参与体内物质代谢，为机体提供营养。正常情况下，肠道菌群之间保持相对平衡，当稳态遭到破坏，菌群数量、种类、生物学特性发生变化，致病菌丰度明显升高，益生菌丰度降低，从而影响机体对营养物质的消化吸收，出现腹胀、腹泻、消化不良等症状[23]。肠道菌群平衡是脾主运化的主要生理特性，肠道菌群紊乱是脾虚湿困的重要生理因素[29]。二者常常相互影响，因此可以通过健运脾气以调节紊乱的肠道微生态。
3 大肠癌的基本病机归于脾虚
大肠癌属中医“积聚”“脏毒”“肠风”范畴，《诸病源候论》云：“凡脾胃不足，虚弱失调之人，多有积聚之病。”脾气健旺，气血生化有源，充养元气，滋养五脏六腑及四肢百骸，故正气盛，则足以抵御外邪;《脾胃论》亦云：“元气之充足皆有脾胃之元气无所伤，而后能滋养元气，若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充”[30]。脾胃虚弱，运化失常，精血化生不足，邪盛正衰，留驻不消，日久发为肿瘤，故脾虚之人易发肿瘤。脾虚证贯穿大肠癌始终，临床研究发现手术、化疗、免疫治疗也会损伤脾胃之气，出现脾虚症状[31]。由此可见，脾之升清、运化功能在消化道肿瘤发展中至关重要。若脾胃功能正常，正气旺盛，则邪气难以入侵;若脾胃虚弱，正气虚则邪之所凑，易生肠胃之病。
大肠癌患者肠道菌群失调已被证实，脾虚证是大肠癌发生发展的基本病机，脾虚与菌群失衡是大肠癌发病的病理基础，3者之间关系密切，在临床上，中医健脾法治疗大肠癌的运用也越来越广泛，且疗效可靠。健脾法除了能抑制大肠癌复发转移、减轻治疗的不良反应，越来越多学者通过对中药单体和中药复方的研究证实，健脾法有助于调节肠道菌群，维持肠道微生态平衡的功能[32]。
4 健脾法通过调节肠道菌群防治大肠癌
4.1 调节肠道菌群常用健脾法 近年来，中医健脾法调节肠道菌群成为研究热点，目前临床采用的治法可归纳为健脾益氣法、温阳健脾法、健脾祛湿法、疏肝健脾法、健脾补肾法、健脾解毒法，其中以前二者居多，由此可见，健脾法在调节肠道菌群中极为重要。四君子汤为健脾益气的基础方，首载于《太平惠民和剂局方》，由人参、白术、茯苓、甘草组成，动物实验发现，运用四君子汤给溃疡性结肠炎小鼠灌胃7 d后，肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌数量上升，而肠杆菌及肠球菌数量下降[33];另外，从四君子汤中获得纯化的多糖—SJZDP-II-I可以通过肠道的氧化还原状态控制参与肠内稳态的调节[34]。补中益气汤来源于李东垣的《脾胃论》，由四君子汤演变而来，具有补中益气、升阳止泻功效，现代研究表明此复方中苷类、糖类物质和微量元素能促进益生菌的生长（如双歧杆菌、乳酸杆菌）[35]。
理中汤出自《伤寒论》，由人参、白术、干姜、甘草组成，具有温中散寒、补气健脾之效，周晓玲等[36]建立肠道菌群紊乱兼脾阳虚证的大鼠模型，运用理中汤进行灌胃治疗后，发现中高剂量的理中汤使有益菌（双歧杆菌、乳酸杆菌、类杆菌）明显上升，肠道致病菌（肠杆菌、肠球菌）明显下降，推测它可能通过降低血清内毒素及炎症介质水平，并激活相关信号传导通路而调节肠道菌群。另外，相关临床研究发现利用温阳健脾法可以增加CRC患者术后肠道微生物的丰度和多样性，益生菌含量明显升高，并且患者畏寒肢冷、纳呆、便溏等脾肾阳虚症状明显缓解[31]。
以上均说明，以四君子汤和理中汤为代表的健脾复方有助于肠道优势菌群的定植。李东垣在《脾胃论》中提道：“内伤脾胃，百病由生。”人体最易虚损之脏莫过于脾胃，脾胃虚弱，气血化生乏源，五脏六腑皆可因此虚损。所谓虚者补之，中医重在健脾，通过补脾气和温脾阳的方法使脾运复健，运化和转输水谷精微功能正常，才能不断供给人体营养;脾气旺则正气旺，从而防止外邪入侵人体，或使他脏之病不易传之脾。肠道微生物群保持平衡的情况下，则能帮助机体消化吸收食物，供给其营养和能量，如双歧杆菌有助于维生素的合成，供给机体利用[37];肠道数量占优势的益生菌可以抑制致病菌的病理性生长，起到保护作用。由此可见，脾气健旺与肠道菌群平衡的关系密切。
4.2 健脾法防治大肠癌的重要性 虽然大肠癌的发病率和死亡率较高，但确是可以预防的，肿瘤的“三级预防”与中医“未病先防，既病防变，瘥后防复”的思想一致。《黄帝内经》云：“上工治未病，不治已病。”虽然大肠癌发生、发展过程复杂，但预防大肠癌的发生和防止大肠癌的复发及转移是关键。脾虚是大肠癌发生发展的基本病机，现代研究中，肠道菌群紊乱是导致大肠癌发病的主要原因之一，菌群结构在肠道息肉向大肠癌病变进展前和超早期已经出现了变化[38]，因此通过扶脾以预防肠道菌群失衡，成为预防大肠癌发生发展的重要治疗方法。在临床上，大约25%的患者首诊时已经发生大肠癌肝转移，40%～50%的患者于术后2年左右出现肝转移[39]，预后极差，因此防治大肠癌远处转移意义深远。大肠癌患者脾气虚弱，运化失司，湿浊停滞，瘀毒互结，中焦气机升降不利，影响肝气疏泄，土壅木郁，气滞血瘀，逐渐形成肝积，即为肠道肿瘤传之肝。《温热论》言：“先安未受邪之地。”既病防变，仍然以健脾扶助正气为本，来降低大肠癌肝转移的发生率。然而，很多患者确诊大肠癌时已经发生肝转移，肝喜调达恶抑郁，癌瘤的侵袭会导致肝脏调畅气机功能失常，使脾主升清、运化功能异常，进而出现食少、腹泻、腹痛、腹胀等症状，《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”说明对于大肠癌肝转移患者的治疗更应该注重健脾法的运用。大肠癌的临床分期不同，治疗方法则不同，但都会不同程度导致肠道菌群失调，益生菌和致病菌数量的变化，与人体正邪之气强弱变化正相关，因此，扶正健脾治则应伴随大肠癌治疗的全程。
5 结语
《灵枢·百病始生》云：“壮人无积，虚则有之。脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”脾虚生化乏源，气血亏虚，气虚行血不利，形成血瘀;脾失健运，升清降浊失常，津液输布不利，日久痰瘀毒停聚肠道而致病，可见，脾虚与大肠癌发生、发展密切相关，大肠癌患者肠道菌群处于失衡状态，利用健脾法不仅可以调节其肠道微生态，还可以增强抗肿瘤作用及预防复发转移。
虽然健脾法通过调节肠道菌群治疗大肠癌疗效确切，但是目前仍有许多问题需要探讨：1）目前国内外指南推出大肠癌的筛查方法有免疫法和化学法粪便隐血试验、乙状结肠镜检查、结肠镜检查、粪便基因检测，虽然广泛应用，但仍存在敏感度低、有创伤性、患者依从性差的缺点[40-41]，结合中医“治未病”的思想，可以从肠道微生态入手研究一种成本低、简单无创、特异性高的早期诊断技术;2）近年来，研究发现健脾法可通过白细胞介素、血管内皮生长因子、巨噬细胞集落刺激因子、性激素4个靶标，抑制肿瘤发生发展[42]，研究者可考虑应用先进的微生态生物学检测法深入研究健脾法调节肠道菌群的机制，找出治疗大肠癌的新靶点;3）化疗在大肠癌的治疗过程中占据重要地位，而化疗耐药的发生是导致大肠癌患者预后不良的主要因素之一，故需要结合中医健脾法调节肠道菌群的机制，研究降低某些细菌（如具核梭杆菌）诱导大肠癌细胞化疗耐药的治疗方法，从而提高临床疗效。希望学者可以重视中医脾、大肠癌、肠道菌群3者之间的关系，通过深入研究，为大肠癌的预防及治疗开辟新途径。
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（2020-06-08收稿 责任编辑：王明）
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