自拟补肾填精壮骨方治疗骨质疏松的临床效果观察
郑忠辉 郑皓 王旭 谢楠 乔春林
【摘要】 目的：观察自拟补肾填精壮骨方治疗骨质疏松的效果及对骨代谢、骨转换指标水平的影响。方法：以2016年4月-2019年11月辽宁中医药大学附属第二医院诊治的原发性骨质疏松症（POP）患者162例为研究对象，随机分为两组。对照组给予碳酸钙D3片联合注射用唑来膦酸浓溶液治疗，观察组进行辨证论治基础上予以补肾填精壮骨方治疗。观察并比较治疗前及治療3、6个疗程后，两组患者的骨密度（BMD）、骨代谢指标、骨转换指标变化情况;分析BMD与骨钙素（OC）、Ⅰ型胶原交联C-末端肽（CTX-1）的相关性。结果：治疗3、6个疗程后两组BMD均较治疗前增加（P<0.05），治疗6个疗程后，观察组BMD明显高于对照组（P<0.05）;治疗后两组血清钙（Ca）、磷（P）及碱性磷酸酶（ALP）水平较治疗前无显著变化（P>0.05），两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组OC较治疗前均有显著增加（P<0.05），CTX-1均有显著下降（P<0.05），治疗6个疗程后，观察组OC、CTX-1均明显优于对照组（P<0.05）;相关性分析显示，POP患者的BMD与OC呈正相关（r=0.351，P=0.020），BMD与CTX-1呈负相关（r=-0.452，P=0.016）。结论：补肾填精壮骨方治疗骨质疏松症可显著提升效果，可有效减少骨量流失，能改善骨转换、骨代谢失衡状态，增加骨质疏松症患者的骨密度。
【关键词】 补肾填精壮骨方 骨质疏松 骨代谢 骨转换指标
Clinical Observation of Self-made Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe in the Treatment of Osteoporosis/ZHENG Zhonghui， ZHENG Hao， WANG Xu， XIE Nan， QIAO Chunlin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（10）：
095-099
[Abstract] Objective：
To observe the effect of self-made Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe in the treatment of osteoporosis and its effect on bone metabolism and bone turnover. Method：
From April 2016 to November 2019， 162 patients with primary osteoporosis （POP） treated in the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into two groups. The control group was treated with Calcium Carbonate D3 Tablets combined with Zoledronic Acid Concentrated Solution for Injection， and the observation group was treated with Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe on the basis of syndrome differentiation. The changes of bone mineral density （BMD）， bone metabolism and bone turnover were observed and compared between the two groups before treatment and after 3 and 6 courses of treatment; the correlation between BMD and Osteocalcin （OC）， type Ⅰ collagen cross-linked C-terminal peptide （CTX-1） was analyzed. Result：
BMD in both groups increased after 3 and 6 courses of treatment compared with before treatment （P<0.05）. After 6 courses of treatment， BMD in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）; after treatment， there were no significant changes in the levels of serum calcium （Ca）， phosphorus （P） and alkaline phosphatase （ALP） compared with those before treatment （P>0.05）， there were no significant differences between the two groups （P>0.05）; after treatment， OC in both groups increased significantly （P<0.05）， CTX-1 decreased significantly （P<0.05）， after 6 courses of treatment， OC and CTX-1 in the observation group were significantly better than those in the control group （P<0.05）; correlation analysis showed that BMD was positively correlated with OC （r=0.351， P=0.020）， and BMD was negatively correlated with CTX-1 （r=-0.452， P=0.016）. Conclusion：
Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe can improve the curative effect of osteoporosis， reduce the loss of bone mass， improve the state of bone turnover and imbalance of bone metabolism， and increase the bone density of patients with osteoporosis.
[Key words] Bushen Tianjing Zhuanggu Recipe Osteoporosis Bone metabolism Bone turnover index
First-author’s address：
The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110034， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.10.023
原发性骨质疏松症（POP）为骨科常见疾病，其发病机制主要为骨骼系统出现退行性病理改变，属于全身代谢性疾病，可增加骨脆性、减少骨量、破坏骨微结构。流行病学研究表明，在我国POP发病率可达到12.34%，而合并发生骨折占比可达到9.8%，对人们的生活质量及健康构成严重威胁[1-2]。目前POP的主要治疗方法为药物保守治疗，西药如阿仑膦酸钠维D3片、阿仑膦酸钠片、碳酸钙D3均可快速起到疗效，但同时也伴有较多的不良反应。补肾填精壮骨中药是在传统中医基础理论指导下，集治疗与预防于一体的中医诊治方法，目前相关研究认为补肾填精壮骨中药对POP能够起到较好的治疗作用[3-4]。本研究以辽宁中医药大学附属第二医院治疗的162例POP患者为研究对象，观察补肾填精壮骨中药治疗POP的临床效果及对骨代谢、骨转换指标的影响，现将本研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集本院骨科2016年4月-2019年
11月诊治的162例POP患者为研究对象，随机分为观察组（n=81）与对照组（n=81）。试验过程遵照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》、赫尔辛基宣言[5]。诊断标准：西医诊断标准参照《中国骨质疏松症建议诊断标准（第二稿）》进行制订[6-7]。纳入标准：（1）治疗前未服用过钙尔奇D、补肾填精壮骨中药;（2）无急、慢性肝、肾疾病;（3）无甲状腺、甲状旁腺功能异常及糖尿病;（4）患者未患有肿瘤及接受放、化疗治疗。排除标准：（1）伴有严重感染;（2）伴有凝血功能障碍;（3）对本研究过程中应用的药物过敏或存在用药禁忌证;（4）伴有精神类疾病、抑郁症;（5）处于哺乳期、妊娠期女性;（6）患者正接受其他药物治疗，未经洗脫期直接参与研究者。该研究方案已通过本院医学伦理委员会审查并获得批准（伦理号：201658）。向患者交代试验过程、治疗用药及注意事项，患者知情后自愿参加试验研究，并签署知情同意书。
1.2 方法 对照组予以碳酸钙D3片联合注射用唑来膦酸浓溶液治疗。（1）碳酸钙D3片（生产厂家：惠氏制药有限公司，批准文号：国药准字H10950029，规格：每片含钙600 mg/维生素D3 125 IU）口服，1片/次，2次/d，7 d为1个疗程，共治疗6个疗程。（2）注射用唑来膦酸浓溶液（生产厂家：Novartis Pharma SChweiz AG，批准文号：进口药品注册证号H20150049，规格：4 mg/瓶）4 mg+0.9%氯化钠溶液100 mL静脉输注，输注时间≥15 min，治疗期间患者接受1次注射治疗。观察组予以补肾填精壮骨方（自拟方）治疗，组成：焦三仙20 g、田三七9 g、益母草10 g、淫羊藿20 g、骨碎补20 g、莱菔子20 g、丹参15 g、黄芪60 g、紫河车12 g、蛇床子10 g、续断12 g、补骨脂15 g，根据具体辨证情况进行药物加减，1剂/d，加水煎煮至400 mL，分早晚两次口服，200 mL/次，7 d为一个疗程，治疗6个疗程。
1.3 观察指标及评价标准 （1）骨密度（BMD）：所有患者于治疗前、治疗3个疗程后、治疗6个疗程后，检测患者右股骨颈、腰椎正位（L2～4）BMD，使用DPX-MD型测量仪（由美国MaDison生产），每部位测量两次取平均值。（2）骨代谢指标：包括血清碱性磷酸酶（ALP）、磷（P）、钙（Ca）。于治疗前、治疗3个疗程后、治疗6个疗程后，采集5 mL空腹肘静脉血，置于EDTA抗凝真空采血管内，进行血清分离，置于冰箱内保存待检（-20 ℃）。使用全自动生化分析仪（日本OlympusAu600型）检测。（3）骨转换指标：包括Ⅰ型胶原交联C-末端肽（CTX-1）、骨钙素（OC）。采集方法同（2），应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测CTX-1，试剂盒由德国罗氏诊断公司提供。应用放射免疫分析法检测OC，试剂盒由天津协和医学生物工程有限公司提供。（4）骨密度与骨转换指标之间相关性分析：分析BMD与OC、CTX-1的相关性。
1.4 统计学处理 试验数据应用SPSS 22.0统计学软件处理分析，计量资料符合正态分布，以（x±s）表示，应用SNK-q检验比较治疗前后数据，应用独立样本t检验比较组间数据，应用配对t检验比较组内数据;BMD与OC、CTX-1的相关性应用Pearson相关性分析。检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般资料比较 观察组男45例，女36例;年龄60～79岁，平均（71.53±7.67）岁;病程1～12年，平均（6.64±2.02）年。对照组男44例，女37例;年龄61～80岁，平均（70.89±8.12）岁;病程1～10年，平均（6.36±2.13）年。两组性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2.2 两组骨密度检测结果比较 治疗前两组BMD比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗3、6个疗程后两组BMD均较治疗前增加，治疗6个疗程后，观察组BMD明显高于对照组（P<0.05）。见表1。
2.3 两组骨代谢指标比较 治疗前两组骨代谢指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组血清Ca、P、ALP水平较治疗前均无显著变化（P>0.05），两组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.4 两组骨转换指标比较 治疗前两组骨转换指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组OC均有显著增加，CTX-1均有显著下降（P<0.05）;治疗6个疗程后，观察组OC、CTX-1改善幅度均明显优于对照组（P<0.05）。见表3。
2.5 骨密度与骨转换指标的相关性 Pearson相关性分析显示，POP患者的BMD与OC呈正相关（r=0.351，P=0.020），BMD与CTX-1呈负相关（r=-0.452，P=0.016）。
3 讨论
祖国医学并无骨质疏松的病名，属“骨萎”“骨痹”等范畴，认为其发病主要责之脾肾两脏，脾肾亏虚，血虚失运，则脉络瘀阻、筋骨失调。肾藏精，主骨生髓，中医认为肾与骨关系密切，肾精充则髓海化生有源，从而能滋养骨骼;反之，肾精亏则髓海化生乏源，不能濡养骨骼，不荣则痛，从而出现骨骼关节疼痛。肾虚患者一般多有下丘脑-垂体轴功能减退[8-9]，导致机体雌激素水平降低，继而使单位体积骨组织含量下降，发生骨质疏松。故肾虚为骨质疏松发生的根本原因。治疗应以补肾强骨、填精活血为大法，降低此病发病[10]。《内经》中有论述：“骨痿者补肾以治之”，POP发病为肾虚所致，其本在肾，故治疗关键应从肾论治，重在通络活血健脾。方中补肾壮骨中药紫河车、淫羊藿、蛇床子、骨碎补具有活血止痛、填精益髓之功，用以滋补先天;脾胃为人体气血生化之源，因虚致瘀，所以方中辅以焦三仙、益母草、田三七、丹参、黄芪以消食和胃、通络活血、益气健脾，用以滋补后天，同时具有促进循环、改善蛋白质吸收及骨代谢局部微环境的作用。诸药相合达到先后天共补，通络活血、补肾健脾，气血阴阳并调，对骨质疏松起到治疗作用。现代药理学研究表明，骨碎补中含有大量骨碎补总黄酮，作用于机体可起到活血止痛、补肾强骨的功效[11-12]，其通过益气生精补肾，充养骨髓，从而起到减轻疼痛、疏通经脉的作用，在治疗POP中有重要的应用价值[13]。目前关于补肾填精壮骨中药的临床研究结果表明，补肾填精壮骨中药可显著提高患者骨密度，调节骨代谢，提高治疗POP效果。而关于该类中药治疗POP过程中對骨代谢、骨转换指标水平变化影响的情况具有较少的研究，因此难以对补肾填精壮骨中药治疗POP后的效果进行有效评价。
本研究结果显示，补肾填精壮骨中药可明显提高BMD，疗效确切，治疗3、6个疗程后，两组的BMD均明显增加，而观察组治疗6个疗程后BMD明显高于对照组，提示与碳酸钙D3片联合注射用唑来膦酸浓溶液治疗比较，补肾填精壮骨中药提高BMD的远期疗效更为显著。钙尔奇属于复合制剂，主要成分有维生素D、碳酸钙，机体内钙、磷的正常代谢需要维生素D的参与，而钙主要维持人体骨骼系统功能正常运行，同时对骨质形成有促进作用。唑来膦酸浓溶液可抑制破骨细胞活性，在骨吸收过程中阻碍破骨细胞的生理功能，有效修复溶骨性病灶，减慢破骨病变。文献[14]研究证实，短期内口服钙尔奇虽可起到抑制骨吸收、促进骨形成的效应，但也只能作为基础治疗药物，远期疗效并不显著，且较高的血钙水平会引起一系列并发症。同时唑来膦酸浓溶液的副反应是增加颌骨坏死风险，因此药物安全性有待进一步研究。现代药理学研究证实，补骨脂、续断、淫羊藿等补肾填精壮骨中药可有效抑制骨吸收，提高骨细胞蛋白质含量，促进成骨细胞增殖，利于修复骨小梁结构，改善临床症状[15-16]。长期服用无明显不良反应，并促进骨密度增加。研究发现，血清Ca、P、ALP水平虽可一定程度上反映体内骨转化过程，但其特异性、灵敏性不高，尤其对治疗早期POP的疗效评价无显著意义[17]。本研究表明，经治疗后两组血清Ca、P、ALP表达水平均无显著改变，提示血清Ca、P、ALP指标水平用来评价治疗POP效果缺乏特异性、灵敏性。补肾填精壮骨中药可明显抑制骨吸收，促进骨形成，改善骨转换状态。本研究结果提示，治疗后两组的OC均显著上升、CTX-1均明显下降，治疗6个疗程后，观察组OC及CTX-1均优于对照组。OC属于非胶原蛋白，在骨组织中含量丰富，其浓度水平可敏感地反映骨代谢状态，成骨细胞活性，骨形成速率，其主要作用为调节骨转换、控制软骨矿化速率、维持正常矿化速率[18-19]。其水平越高，说明体内成骨细胞活性增加、骨形成速率提高，可促进骨形成，当骨吸收大于骨形成时，就会引起POP发病[17]。因此补肾填精壮骨中药通过提高体内OC浓度水平对骨形成产生促进作用是治疗POP的重要机制。CTX-1可作为反映Ⅰ型胶原分解的特异性指标，而Ⅰ型胶原在分解过程中会形成末端肽、吡啶交联物，均可反映骨吸收情况[20]。因此CTX-1可作为特异性反映骨吸收状态的指标，CTX-1表达水平越高，说明骨吸收速率明显加快，骨量丢失越多。本研究结果显示，观察组治疗后CTX-1水平明显下降，提示补肾填精壮骨中药治疗POP的另一重要机制为通过下调CTX-1表达水平而抑制骨吸收完成的，因此骨转化指标OC、CTX-1可作为有效评估治疗POP后效果的有效指标。本研究结果表明，POP患者BMD与OC值呈正相关变化，与CTX-1呈负相关（P<0.05）。因此与骨代谢指标比较，OC、CTX-1用以评价治疗POP效果具有更高的价值，可作为POP治疗过程中的评价指标。
综上所述，补肾填精壮骨中药治疗骨质疏松症可显著提升效果，可有效减少骨量流失，能改善骨转换、骨代谢失衡状态，增加骨质疏松症患者的骨密度。但本研究尚存在一些局限，目前关于补肾填精壮骨中药治疗的优势及基础理论已得到大量临床研究证实，但缺乏随机对照、前瞻性临床研究，有待完善设计开展多中心研究以得到验证性、标准的治疗方案。
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（收稿日期：2021-10-26） （本文编辑：占汇娟）
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