基于网络药理学和分子对接研究寿胎丸治疗复发性流产的作用机制

史亚婷 刘雁峰 奚婷 曹一鸣 王悦竹 宫玮珩

摘要 目的：基于网络药理学和分子对接方法探讨寿胎丸治疗复发性流产（RSA）的主要作用机制。方法：运用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、BATMAN-TCM数据库检索寿胎丸所含主要的活性化学成分，并在TCMSP数据库中查询药物成分对应靶点，检索GeneGards数据库获得RSA相关靶点。运用R软件取药物与疾病靶点的交集制成韦恩图，再利用Cytoscape 3.7.2软件将药物-活性成分-靶点-疾病网络可视化，通过STRING数据库获得靶标蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。最后运用R软件对靶点基因进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。结果：共得出主要活性成分21个，寿胎丸与RSA相关靶点共108个，通过GO分析得出133个功能条目，通过KEGG分析得出147条信号通路，涉及细胞因子受体结合、受体配体活动、泛素样蛋白连接酶结合等功能及AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化等通路。分子对接验证显示，寿胎丸的主要活性成分与RSA核心靶点具有较强的结合活性，为二者的相互作用提供了基础。结论：该研究利用网络药理学方法初步揭示了寿胎丸通过多成分、多靶点、多通路治疗RSA的作用机制，预测了寿胎丸可能通过TGF-β、PI3K/AKT、MAPK、JAK-STAT等通路保護妊娠，为进一步临床及实验研究提供了良好的理论依据。

关键词 寿胎丸;复发性流产;网络药理学;分子对接;靶点;蛋白质-蛋白质相互作用网络;信号通路;作用机制

Abstract Objective Based on network pharmacology and molecular docking method，to explore the main mechanism of Shoutai Pill in the treatment of recurrent spontaneous abortion（RSA）.Methods TCMSP and BATMAN-TCM databases were used to retrieve the main active chemical constituents in the pill.Corresponding drug targets were searched in the TCMSP database，and RSA related targets were retrieved in Gene Gards database.R software was used to take the intersection of drugs and disease targets to generate the Wynn diagram，and Cytoscape3.7.2 software was used to visualize the drug-active component-target-disease network.The PPI network of target protein interaction was obtained through STRING database.Finally，the target genes were performed GO and KEGG analysis with R software.Results It was concluded that there were 21 main active ingredients a total of 108 entries associated with the RSA，133 items from GO analysis，147 signaling pathways through KEGG analysis，involving the functions of cytokine receptor binding，receptor ligand activity，ubiquitin-like protein ligase binding and signaling pathways of AGE-RAGE signaling pathways in diabetic complications，fluid shear stress and atherosclerosis.The molecular docking verification showed that the main active components of Shoutai Pill had strong binding activity with RSA core targets，which provided a foundation for the interaction between the two.Conclusion In this study，network pharmacology was used to reveal the mechanism of Shoutai Pill in the treatment of RSA through multiple components，targets and pathways，and it was predicted that Shoutai Pill might protect pregnancy through TGF-β，PI3K/AKT，MAPK，JAK-STAT and other pathways，which provided a good theoretical basis for further clinical and experimental studies.

Keywords Shoutai Pill; Recurrent spontaneous abortion; Network pharmacology; Molecular docking; Protein-protein interaction network; Target; Signaling pathway; Mechanism of action

中图分类号：R285;R271.41文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.007

近年来随着生育政策的调整，妊娠率的增加，流产尤其是复发性流产也越来越被人们所重视。对于复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）的定义，不同国家和地区也有着些许不同[1-2]，我国虽然将RSA定义为妊娠28周之前发生3次或3次以上的胎儿丢失[3]，但大多数专家认为，由于连续发生2次后再次流产的风险与3次者相近，故胎儿丢失在发生2次时即应予以重视及评估[4]。近年来多项流行病学调查结果显示，RSA在育龄女性中的发病率已达到1%～5%[5]，并呈上升趋势。此病病因错综复杂，可单纯一种因素，也可多种因素并存。现仍有约半数的病例为不明原因复发性流产，且无法解释的流产发生率呈日益上升趋势。反复宫腔操作造成的子宫内膜损伤及宫腔粘连，也是继发性不孕的重要原因之一。同时，因其治疗困难，且手术治疗、辅助生殖技术费用昂贵、创伤较大，造成育龄期女性身体及精神方面的双重负担。中医学强调整体观念，辨病与辨证相结合，组方多因人而异，不仅能增加协同效应，增强人体免疫，还具有不良反应少、適用范围广、疗效显著等特点。

中医学无“复发性流产”的病名，在中医古籍中并无记载，根据其发病特点及临床表现，我们将其归属于中医“滑胎”的范畴，亦称“数堕胎”“屡孕屡堕”。《叶氏女科证治·安胎》提出：“有屡孕屡堕者……名曰滑胎。”《医宗金鉴·妇科心法要诀》中又有：“数数堕胎，则谓之滑胎。”中医学对滑胎的认识源远流长，有良好的效果，优势明显。中医学认为母体冲任损伤和胎元不健是滑胎的主要机制[6]。有研究统计分析了近15余年复发性流产中医证治规律，发现RSA的常见证型分别为脾肾两虚型、肾气亏损型、气血两虚型、肾虚血瘀型，治疗多釆用辨证分型论治[7]。

寿胎丸为清代张锡纯为预防和治疗滑胎所设，功用补肾安胎，为安胎基础方。方中菟丝子“大能补肾”，补肾益精，固摄冲任;桑寄生、续断补肝肾、强筋骨，一则补益母体，固肾强腰以系胎，二则强壮胎气;阿胶为血肉有情之品，“最善伏藏血脉”，养血以补后天，亦有收敛之效，固涩止血安胎，寿胎丸全方合用共奏补肾养血、固摄冲任安胎之效。

本研究旨在通过网络药理学的方法筛选寿胎丸主要活性化学成分，获取药物作用于疾病的相关靶点，构建生物信息网络，探讨寿胎丸治疗RSA的作用机制，为深入临床及验证实验提供理论基础。

1 材料与方法

1.1 筛选寿胎丸主要活性化学成分 通过TCMSP、BATMAN-TCM数据库查询寿胎丸中4种中药的化学成分，以口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，类药性（Drug-Likeness，DL）≥0.18为筛选条件选取有效成分，最终获取4种中药中生物活性较高的化合物成分[8]。

1.2 获取寿胎丸活性成分靶点及RSA相关作用靶点 在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）的Herb Name/Chemical Name中输入中药名或者化合物名称，对上述化合物对应的靶点进行提取，通过UniProt数据库标准化处理所得靶点，得到寿胎丸4种中药主要活性成分的对应靶点的基因名。基于GeneCards数据库，通过关键词“Recurrent Spontaneous Abortion”检索出与RSA疾病相关的靶点基因。

1.3 预测药物作用于疾病的相关靶点 应用R软件将寿胎丸靶点基因与复发性流产靶点基因取交集生成韦恩图，得出寿胎丸干预RSA的可能有效靶基因。

1.4 构建药物-活性成分-靶点-疾病网络及蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络 通过Cytoscape 3.7.2软件可视化，将寿胎丸活性成分、药物和疾病的靶基因交集等文件导入，构建药物-活性成分-靶点-疾病网络。将药物与疾病共有靶点输入STRING数据库，以“Homo Sapiens”为限定物种，设定Minimum Required Interaction Score≥0.9，获得靶标蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，导出网络图并输出tsv格式文件。借助R软件对PPI网络的参数进行分析，筛选出关键核心基因。

1.5 靶点基因功能分析及作用通路分析 为了解寿胎丸通过调节机体的何种功能来达到治疗疾病的目的，须对基因进行基因本体（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。运用R软件对药物与疾病的交集靶基因进行富集分析，物种限定为Homo Sapiens。经可视化处理，GO富集分析得出柱状图及气泡图，KEGG通路分析得出柱状图、气泡图、通路图。

1.6 活性成分-核心靶点的分子对接验证 根据药物-活性成分-靶点-疾病网络和PPI网络的Degree值选取排名靠前的寿胎丸主要活性成分与疾病核心靶点。在ChemDraw Ultra 17.0中画出核心成分的分子结构，然后通过ChemBio3D Ultra 17.0进行三维结构转化，从RCSB Data Bank（www.rcsb.org）可下载三维结构，再运用MMFF94力场将其优化。采用AutodockTools 1.5.6[9-10]将靶点蛋白和小分子转化为PDBQT格式，通过Autodock vina 1.1.2[11]进行分子对接验证。为了增加计算的准确度，将参数Exhaustiveness设置为20。最后，选取分值最高的构象用Schrodinger 2019.1进行结果分析。

2 结果

2.1 寿胎丸主要活性成分的筛选 本研究利用TCMSP、BATMAN-TCM数据库检索到21个寿胎丸主要活性成分，其中桑寄生2个，续断8个，菟丝子11个。因TCMSP中无中药阿胶化合物结果，故在BATMAN-TCM数据库中查询获得有效化合物3个。去除重复后最终共得到21个有效活性化合物。按OB值降序排列。见表1。

2.2 寿胎丸治疗RSA的靶点预测 取21个主要活性成分的作用靶点与RSA相关靶点的交集得出寿胎丸治疗RSA相关靶点共108个，绘制韦恩图。见图1。

2.3 药物-活性成分-靶点-疾病网络的构建 在Cytoscape 3.7.2软件中绘制药物-活性成分-靶点-疾病网络。可见网络图中共包含125个节点和425条边。见图2。

2.4 PPI网络的构建 通过STRING平台构建寿胎丸与RSA蛋白质相互作用（PPI）网络。共有108个节点，331条边。见图3。此处节点代表蛋白，每条边则表示蛋白质与蛋白质之间的相互作用关系，边数与关联度成正比。靶蛋白的平均节点度为6.13。通过R软件对PPI网络的参数进行分析，筛选出前30个关键核心基因进行可视化。见图4。

2.5 GO及KEGG富集分析 运用R软件对以上所得靶点进行GO富集分析，共获得133个功能条目，排名前20的GO条目绘制柱状图。见图5。分析得出靶点富集较集中的表现在细胞因子受体结合、受体配体活动、泛素样蛋白连接酶结合、DNA结合转录激活剂活性、RNA聚合酶Ⅱ特异性、激酶调节活动、细胞因子活性、泛素蛋白连接酶结合、肽链内切酶活性等方面。KEGG富集分析筛选出信号通路147条，其中基因数目富集较多的有AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications、Fluid Shear Stress and Atherosclerosis、Hepatitis B、Proteoglycans in Cancer、PI3K-AKT Signaling Pathway等通路，显示显著性较高的前20条通路可视化。见图6。所含基因数目最多的通路。见图7。

2.6 分子对接验证 为了进一步验证以上网络药理学模拟得出的结论，对寿胎丸主要活性成分及RSA核心靶点进行分子对接研究。我们将小分子与靶点蛋白的活性口袋进行对接以阐明其在分子水平的作用模式，其结合能见表2。选取结合最好的分子与靶点，分子MOL000184和蛋白AKT1，作图分析见图8。由表面图可与看出分子位于蛋白的活性空腔内，且二者有较好的匹配，为了二者的相互作用提供了基础。见图9。由相互作用图可以看出，MOL000184结合到蛋白活性位点，并且和活性位点附近的LYS 158、ALA 230、GLU228和ASP292共4个氨基酸形成氢键相互作用。见图10。

3 讨论

近年来多项流行病学调查结果显示临床中RSA发病率明显上升。这不管是对育龄期妇女身心健康还是对家庭和谐幸福都是极大的伤害，对生殖医学和妇产科学都是一项严峻的挑战。中医学将复发性流产归属于“滑胎”的范畴，寿胎丸出自清代张锡纯《医学衷中参西录》，专为“滑胎”所设，功用补肾养血、固摄冲任以安胎。现代研究[12]发现寿胎丸方中桑寄生、续断可抑制子宫平滑肌收缩，菟丝子能产生类似于黄体酮及人绒毛膜促性腺激素的作用，阿胶通过降低细胞因子的表达可调节母胎界面免疫紊乱状态，共同起到维持妊娠作用。虽然近年来大量研究显示寿胎丸的作用机制可能为通过调节某些相关细胞因子及蛋白表达实现，但寿胎丸治疗RSA的确切作用靶点及具体功能通路尚未有深入系统的研究。

该研究采用网络药理学的方法对寿胎丸治疗RSA的作用机制做初步系统探讨。研究共筛选出寿胎丸21种主要活性化学成分，筛选出与RSA相关的108个靶点。通过Cytoscape 3.7.2软件构建的药物-活性成分-靶点-疾病网络图中可看出，一个化学成分可作用于多个靶点，同时多个化学成分也可作用于一个靶点，共同构成了错综复杂的多边网络。网络中一条边连接2个节点代表二者存在相互作用关系。网络中与每个节点相连的全部线条的总数称为该节点的连接度—Degree，每个节点的Degree代表其对应的化学成分和靶点的重要性，且重要程度与Degree成正比。通过分析显示发挥关键作用的化合物包括Quercetin（槲皮素）、Kaempferol（山柰酚）、Beta-Sitosterol（Β-谷甾醇）、Isorhamnetin（异鼠李素）、Matrine（苦参碱）等。槲皮素是桑寄生和菟丝子的主要有效成分，它是一种多羟基黄酮类化合物，其具有抗氧化及清楚自由基、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降糖、降脂、免疫调节等多种生物活性和广泛的药理学作用，在治疗细菌感染、病毒感染、肿瘤、糖尿病、高血脂和免疫系统疾病中发挥着重要作用[13]。山柰酚存在于菟丝子中，也是一種黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌、抑制蛋白激酶等作用，可用于防治糖尿病、动脉粥样硬化和骨质疏松，保护神经、肝脏和心肌等[14]。β-谷甾醇是续断、菟丝子的活性成分，主要有降血脂，抗炎，抗肿瘤的药理活性，还可调节骨代谢平衡、保护胃黏膜，而且对脂质体具有很好的抗氧化活性[15]。异鼠李素为菟丝子的有效成分，同样是一种黄酮类化合物，研究发现其具有内皮保护、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、保护心肌细胞、抑制心肌纤维化、降血压、抗血栓及血小板凝集、抗氧化等多种作用可保护心脑血管，此外其作用还涉及抗炎，抗病毒，抗肿瘤，降糖，耐缺氧，抑制脂肪细胞分化等多个方面[16]。苦参碱存在于菟丝子中，主要药理活性有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等，另外可解热、镇痛、抗惊厥、稳定神经，对防治动脉粥样硬化、减轻心肌损伤、抗肝损伤、抗纤维化有效果[17]。

通过STRING平台对药物与疾病共同靶点108个基因进行分析，构建PPI网络分析发现JUN、AKT1、MAPK1、IL6、ESR1、FOS、MAPK14、MAPK8、EGFR、VEGFA等基因为寿胎丸治疗RSA的关键作用靶点，说明寿胎丸很可能是通过作用于这些靶点以发挥其药理作用。JUN为1号染色体的原癌基因，编码一种与病毒蛋白高度相似的蛋白，调节基因的表达。研究[18-19]证实JUN主要参与MAPK的JNK及JAK-STAT等信号通路，影响受精卵向囊胚发育的速率、滋养层细胞的侵袭和血管重铸。AKT1是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是AKT家族一员，参与调控细胞增殖和生长，参与代谢、增殖、细胞成活、生长、胰岛素信号转导及血管生成等多种生物学过程。AKT作为PI3K途径的关键节点，有研究[20]表明活化的AKT能改善蜕膜组织血管重建，通过改善RSA母胎界面血管生成以降低胚胎丢失率。MAPK1、MAPK14、MAPK8均属于丝裂原活化蛋白激酶，也是一组丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是连接细胞表面到细胞核内部的重要信息传递者，参与细胞增殖、生长、分化、癌变、转移、凋亡等生理病理过程。MAPK作为MAPK通路的重要组成部分，能够协调多种蛋白的表达，改善子宫内膜容受性，通过调控胚胎细胞骨架影响囊胚正常成腔发育，对于胚胎植入和发育起到重要调控作用[21-22]。

对靶基因进行GO功能富集分析，发现寿胎丸治疗RSA主要通过影响细胞因子活性及功能、蛋白表达、基因转录等发挥关键作用。进行KEGG通路富集分析后发现，寿胎丸活性成分相关靶点作用于RSA的主要参与通路涉及AGE-RAGE Signaling Pathway in Diabetic Complications、Fluid Shear Stress and Atherosclerosis、Hepatitis B、Proteoglycans in Cancer、PI3K-AKT Signaling Pathway等，每条通路涉及多个基因靶点。通路上所含靶点数提示了药物通过该通路发挥作用的重要程度，其中基因数目最多的通路为糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路，含有26个靶点基因。该通路中涉及TGF-β、PI3K/AKT、MAPK、JAK-STAT等多个通路。TGF-β信号通路是一个含有多种类、多功能细胞因子的网络，在细胞增殖与分化、胚胎的形成与发育、组织和器官的形成与修复以及免疫应答等方面发挥着重要的作用[23]。其中，TGF-β1是目前研究最多的调节滋养层细胞侵入过程的细胞因子，它广泛表达于妊娠组织中，在胚胎着床、促进胚胎发育、诱导母胎之间免疫耐受及维持妊娠等方面发挥重要作用[24]。近年来，有研究表明PI3K/AKT信号通路参与调节滋养层细胞的分化发育，在胚胎生长、发育和血管生成调节等方面发挥重要作用[25]。MAPK通路参与滋养细胞功能的调控及免疫调节，从而与RSA密切相关。李维宏等[26]研究表明，URSA患者p38MAPK信号通路较正常妊娠患者为低表达，通过激活URSA患者p38MAPK信号通路改善Treg/Th17平衡可保护妊娠。JAK/STAT信号通路是一条主要由细胞因子激活的信号转导通路，对细胞的增殖分化、胚胎发育及免疫功能调节等起到关键作用。STAT家族为JAK/STAT信号转导通路的关键分子，参与胚胎植入及维持胚胎正常发育等多项生物学功能[27-28]。总之，寿胎丸通过调节血管生成、免疫功能、细胞生长及子宫内膜容受性等方面发挥保护妊娠作用。

将小分子与靶点蛋白的活性口袋进行对接，其结合能反应分子与靶点之间结合的难易度，二者亲和力越高结合释放的能量越低，构象越稳定。结合能（affinity）>4.25 kcal/mol表示分子与靶点蛋白之间有一定的结合活性;结合能>5.0 kcal/mol表明二者之间有较好的结合活性;结合能>7.0 kcal/mol则表结合活性很强[29]。分子对接表明Quercetin，Kaempferol，Beta-Sitosterol，Isorhamnetin，Matrine，NSC63551等活性成分与AKT1、EGFR、ESR1、FOS、IL6、JUN、MAPK8、VEGFA等潜在靶点大多有良好的结合能力。其中结合最好的为分子MOL000184（NSC63551）和蛋白AKT1，形成的氢键相互作用是二者之间最主要的作用力。所有的这些相互作用使得配体分子MOL000184和受体蛋白AKT1形成稳定的复合物。总之，上述的分子对接研究对分子MOL000184和靶点蛋白AKT1的相互作用给予了合理的解释。经过分子对接验证，我们可以认为MOL000184是寿胎丸中重要的有效成分，蛋白AKT1是寿胎丸治疗RSA的核心作用靶点，寿胎丸的主要活性成分与作用于RSA的靶点具有一定甚至强烈的结合能力，验证了寿胎丸治疗RSA分子层面的可能性及网络药理学研究其治疗机制的可靠性。

该研究采用网络药理学方法和分子对接技术研究寿胎丸治疗RSA的可能作用机制，初步揭示了寿胎丸通过多成分、多靶点、多通路对RSA的整体调节作用。但由于网络药理学的局限性，后续须对其作用机制做进一步实验进行驗证研究，为临床提供更准确的依据。

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（2020-11-02收稿 责任编辑：魏庆双）

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