临床药师干预抗菌药物应用管理对新生儿血源性感染影响的Meta分析
陈彩霞 谭淑文 邓敏
【摘要】 目的：探究臨床药师干预的抗菌药物应用管理对新生儿血源性感染的影响及其Meta分析。方法：计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据学术论文总库、PubMed、Web of Science、Embase、Elsevier等数据库中临床药师干预抗菌药物应用管理对新生儿血源性感染影响的相关文献。对纳入研究的试验根据Jadad评分量表和Cochrane Handbook 5.1评估文献质量和偏倚风险，采用软件Revman 5.0进行新生儿血源性感染（败血症）的治疗总有效率、体温恢复时间及住院时间数据分析。结果：最终有5篇文献被纳入，均为中文文献。5项研究报告了参与临床药师抗菌药物管理后的治疗总有效率，共1 192例患者。异质性检验表明各研究之间存在异质性（I2=79%，P=0.000 6），因此采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果表明经临床药师干预管理对新生儿血源性感染的治疗总有效率无明显影响[OR=0.02，95%CI（-0.03，0.07），P=0.39]。本研究的治疗总有效率比较漏斗图分布不对称，表明有小样本低质量研究或发表偏倚的存在。4项研究报告了参与临床药师抗菌药物管理后的患儿体温恢复时间，共346例患者。异质性检验表明各研究之间存在异质性（I2=85%，P=0.000 2），因此采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果表明经临床药师干预管理后新生儿血源性感染的体温恢复时间存在一定的差异[OR=-2.50，95%CI（-3.23，-1.76），P<0.000 01]。4项研究报告了临床药师抗菌药物管理后患儿的住院时间，共346例患者。异质性检验表明各研究之间不存在异质性（I2=0，P=0.91），因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明经临床药师干预抗菌药物管理后能够缩短住院时间[OR=-1.61，95%CI（-1.86，-1.37），P<0.000 01]。结论：临床药师干预抗菌药物的应用管理能够缩短患儿体温恢复时间及住院时间，值得推广应用。
【关键词】 药师干预 抗菌药物应用管理 新生儿 血源性感染 Meta分析
Meta-analysis of Clinical Pharmacist Intervention in Antibacterials Application Management on Blood-borne Infections of Newborns/CHEN Caixia， TAN Shuwen， DENG Min. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）：
-170
[Abstract] Objective：
To explore the impact of clinical pharmacist intervention on the application and management of antibacterial drugs on neonatal blood-borne infections and its Meta-analysis. Method：
Literature related to the effect of clinical pharmacist intervention in antimicrobial application management on neonatal blood-borne infection was searched from CNKI， VIP Chinese scientific and technical journal full-text database， Wanfang data academic papers database， PubMed， Web of Science， Embase， Elsevier and other databases. The trials included in the study were evaluated for literature quality and risk of bias according to the Jadad score scale and the Cochrane Handbook 5.1. The software Revman 5.0 was used to analyze， the effective rate of treatment， the time of body temperature recovery and the length of hospitalization of neonatal blood-borne infection （sepsis）. Result：
In the end， 5 literatures were included， all of which were in Chinese. 5 studies reported the total effective rate of 1 192 patients who participated in the administration of antimicrobial agents by clinical pharmacists. Heterogeneity tests showed heterogeneity between studies （I2=79%， P=0.000 6）， so a random-effects model was used for the analysis. Meta-analysis results showed that clinical pharmacist intervention management had no significant effect on the total effective rate of neonatal blood-borne infections [OR=0.02， 95%CI （-0.03， 0.07）， P=0.39]. The total effective rate of this study was asymmetrical compared with the distribution of funnel plots， indicating the existence of small samples of low-quality studies or publication bias. 4 studies reported the recovery time of body temperature in children who participated in clinical pharmacist antimicrobial administration， including 346 patients. Heterogeneity test showed that there was heterogeneity among the studies （I2=85%， P=0.000 2）， so random effects model was used for analysis. The results of Meta-analysis showed that there were certain differences in the recovery time of body temperature of neonates with blood-borne infection after clinical pharmacist intervention [OR=-2.50， 95%CI（-3.23， -1.76）， P<0.000 01]. 4 studies reported the length of hospital stay of 346 children treated with antimicrobial agents by clinical pharmacists. Heterogeneity tests showed that there was no heterogeneity between studies （I2=0， P=0.91）， so a fixed-effect model was used for analysis. Meta-analysis results showed that intervention by clinical pharmacists in antimicrobial management could shorten the length of hospital stay [OR=-1.61， 95%CI（-1.86， -1.37）， P<0.000 01]. Conclusion：
Clinical pharmacist intervention in the application and management of antimicrobial agents can shorten the recovery time of body temperature and hospitalization time of children， which is worthy of promotion and application.
[Key words] Pharmacist intervention Antimicrobial application management Newborn Blood-borne infection Meta-analysis
First-authors address：
Maoming Hospital of Traditional Chinese Medicine， Maoming 525000， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.040
新生儿血源性感染中最常发生的感染是新生儿败血症，新生儿败血症是新生儿死亡的主要原因之一[1]。由于新生儿败血症的临床表现和实验室检查通常是非特异性的，因此目前对新生儿败血症的定义仍存在很大争议。在大多数情况下，可以通过满足至少两个临床体征和至少两个非特异性实验室检查结果或病原性细菌抗原或DNA的阳性血液检查以及细菌培养物（来源于血液或无菌体腔）来临床诊断新生儿败血症。最近的研究表明，胎龄和出生体重与迟发性败血症的发生密切相关[2]。低体重儿和早产儿由于产前抗生素的使用，产后免疫系统不成熟、皮肤和黏膜屏障发育不良，住院时间长，插管和放置等侵入性程序以及住院时间长等原因导致败血症的比例明显高于正常足月儿婴儿[3]。在发达国家，新生儿败血症通常被区分为子宫内或产程中细菌的早期败血症（EOS）及后期败血症（LOS），时间限制通常设置为72 h。但是，在大多数发展中国家，出生后72 h左右的病原菌谱图未显示集中趋势，没有统计学差异[4-6]。这可能是由于发展中国家经济欠发达地区的出生过程仍然不规范，甚至有些新生儿是在家中通过传统方式出生的[7]。因此，一些研究将发展中国家的新生儿败血症归类为社区和医院，而不是早期和晚期發作。本次研究对已发表的关于临床药师干预抗菌药物的应用管理对新生儿血源性感染的效果进行的相关研究进行Meta分析，确定抗菌药物在临床药师干预下的应用管理对新生儿血源性感染的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献来源及检索方式 纳入2015年1月-2019年
12月发表的临床药师干预抗菌药物应用管理对新生儿血源性感染的影响相关文献，语种选取中文与英文两种。计算机检索：Embase、中国知网、PubMed等，检索年限为2015年1月-2019年12月。中文检索关键词为“临床药师”“新生儿败血症”“抗菌药物”;英文检索关键词为“Clinical pharmacist”“Newborn sepsis”“Antibacterial drugs”。筛检路径为已发表的文献。
1.2 文献纳入标准
1.2.1 研究对象 本次纳入的研究对象均日龄在28 d以内，确诊为败血症或疑诊败血症必须接受抗菌治疗的新生儿。
1.2.2 抗菌药物干预 纳入的RCT应包含以下静脉用抗生素治疗方案之间的比较：在血培养和其他非特异性检查结果出来前，经验性选用广谱抗菌药物组合，尽早针对革兰阳性（Gram positive，G+）菌、G-菌，用氨苄西林（或青霉素）+第三代头孢菌素作为一线抗菌药物组合。西方国家最常使用氨苄西林+氨基糖苷类（主要是庆大霉素），对GBS和李斯特菌有很好的协同杀菌作用，但用氨基糖苷类需要进行血药谷浓度监测，对于体重1 500 g以下患儿还需完善耳聋相关基因检测，因有发生耳毒性和肾毒性的可能性。我国有关部门已明确规定在<6岁小儿禁用氨基糖苷类抗菌药物，若药物敏感试验提示病原菌仅对该类药物敏感并取得家长知情同意的情况下可考虑使用，但不作为首选和常规使用。
1.2.3 主要结局指标 治疗总有效率、体温恢复时间及住院时间。
1.3 文献筛选与信息提取 根据PRISMA声明，首先消除由不同数据库的公共集合引起的重复文档，然后仔细阅读每个可能选择的文档的标题和摘要以排除不符合要求的文档。通过阅读全文并严格按照上述纳入标准筛选其余文献。保证纳入的文献都为公开发表的RCT且应完全符合纳入标准。从可能满足要求的研究中，获取并记录以下信息：如上所述的第一作者，出版年代、研究方法、研究对象（病例数、胎龄、日龄）、干预措施和结果指标等均可能反映出明显的利益冲突。
1.4 纳入研究方法质量评估 利用RevMan5.0软件对相关数据实施Meta分析。为了评估所包含发展目标质量，使用Cochrane Han撰写的系统评估干预措施的书来评估所纳入研究的偏倚风险。评估包括以下7个项目：生成随机序列，隐藏分配，保证工作人员对结果进行有效评估，结果数据的完整性（不完整的结果数据），研究结果的选择性报告（结果的选择性重复、排序）和其他偏见（other bias）。根据偏倚风险评估标准，应对与所附文献相对应的每条记录进行低风险，高价值或不清楚的风险评估。
1.5 统计学处理 利用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;以P<0.05为差异有统计学意义。利用RevMan5.0软件对相关数据实施Meta分析。为了评估所包含发展目标质量，使用Cochrane Han撰写的系统评估干预措施的书来评估所纳入研究的偏倚风险。评估包括以下7个项目：生成随机序列，隐藏分配，保证工作人员对结果进行有效评估，结果数据的完整性（不完整的结果数据），研究结果的选择性报告（结果的选择性重复、排序）和其他偏见（other bias）。根据偏倚风险评估标准，应对与所附文献相对应的每条记录进行低风险，高价值或不清楚的风险评估。
2 结果
2.1 文献检索结果 文献检索结果通过对6个数据库的检索共获得相关文献595篇，其中CNKI 124篇、Embase 52篇、维普113篇、万方124篇、PubMed 100篇、Web of science 82篇、Elsevier 0篇。经Note Express软件去重，去除重复文献，经仔细阅读标题、摘要和全文后，严格参照文献纳入标准，最终有5篇文献被纳入，均为中文文献，详细的筛选过程见图1。
2.2 纳入文献基本特征 所纳入的5篇文献中均采用随机化原则，所有研究两组基线资料一致，具有可比性，基本特征及质量评价结果见表1。
2.3 纳入研究质量评价 按照Cochrane Reviewers系统评价手册，由对纳入研究独立并交叉进行质量评价：①随机分配是否合理;②分配隐藏是否合理;③是否采用盲法;④对撤出与退出的描述。见图2。
2.4 治疗总有效率 5项研究报告了参与临床药师抗菌药物管理后的治疗总有效率，共1 192例患者。异质性检验表明各研究之间存在异质性（I2=79%，P=0.000 6），因此采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果表明经临床药师干预管理对新生儿血源性感染的治疗总有效率无明显影响[OR=0.02，95%CI（0.03，0.07），P=0.39]，见图3。本研究的总有效率比较漏斗图分布不对称，表明有小样本低质量研究或发表偏倚的存在，见图4。
2.5 体温恢复时间与住院时间 4项研究报告了参与临床药师抗菌药物管理后的患儿体温恢复时间，共346例患者。异质性检验表明各研究之间存在异质性（I2=85%，P=0.000 2），因此采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果表明经临床药师干预管理后新生儿血源性感染的体温恢复时间存在一定的差异[OR=-2.50，95%CI（-3.23，-1.76），P<0.000 01]。
见图5。4项研究报告了临床药师抗菌药物管理后患儿的住院时间，共346例患者。异质性检验表明各研究之间不存在异质性（I2=0，P=0.91），因此采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明经临床药师干预抗菌药物管理后能够缩短住院时间
[OR=-1.61，95%CI（-1.86，-1.37），P=<0.000 01]。见图6。体温恢复时间与住院时间比较漏斗图分布对称，表明没有发表偏倚的存在，见图7、8。
3 讨论
败血病是指由攻击，生长，繁殖和产生毒素的病原体引起的全身感染。它是新生儿严重疾病和死亡的主要原因之一，低体重的婴儿（VLBWI）的发生率为16.4%。长期住院率可以达到30.0%，死亡率为10%～50%，并且伴有严重的后果。新生儿一旦出现感染迹象，建议立即取样，保证改善细菌培养的过程[13]。培养结果通常需要等待48 h或更长时间。为了降低发病率和死亡率，医师必须在取样后立即开始经验性抗生素治疗，而不必等待培养结果。初始治疗应根据儿童的临床表现，病原细菌的主要谱系和不同位置的耐药性进行相关选择。治疗初期的病原菌和药物敏感性尚不清楚[14]。所选的抗生素应覆盖尽可能多的病原菌，并且应选择既可以针对革兰阳性菌也可以针对革兰阴性菌的治疗方案。在西方发达国家和地区普遍使用的经验疗法的第一治疗方式是青霉素联合氨基糖苷类抗生素。第三代头孢菌素通常被用作氨基糖苷类抗生素的替代品。良好的临床试验对于协助临床医生合理选择经验性抗生素治疗至关重要。为此，本文回顾了相关医学文献，并寻找证据来支持在疗效、副作用等方面进行更好的抗生素治疗。
3.1 临床药师干预抗菌药物应用管理的目的 一旦怀疑有新生儿败血症，应立即调整血培养和药物敏感性试验，必要时应实施脑脊液和导管尖端培养。同时，应立即开始抗生素治疗，因为培养和药物敏感性测试的结果通常会持续48 h甚至比所达到的时间更长，因此有必要进行早期抗生素治疗。初步的经验治疗应根据患病新生儿的临床表现，当地社区的流行病学信息以及新生儿病房中常见的病原菌谱来选择抗生素。在这一点上，抗生素的选择通常是广谱的，并且尽可能地广泛。覆盖可能的病原体。后来，根据培养结果和药物敏感性以及患儿的临床结果，决定是否修改或减少抗菌谱。凝固酶阴性葡萄球菌是新生儿迟发败血症的主要致病菌[15]。同时，迟发性暴发性败血症的致病菌（在48 h内死亡）通常是革兰阴性菌。因此，经验性治疗晚期败血症通常使用可以同时覆盖这些细菌的抗生素。凝固酶阴性葡萄球菌對β-内酰胺类抗生素的耐药性增强，导致许多新生儿科将万古霉素与氨基糖苷类药物作为初始经验治疗的首选方法，以最大限度广泛覆盖可能的CONS和革兰阴性细菌感染。但是，过量使用万古霉素会增加耐万古霉素细菌的风险，例如耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素葡萄球菌等[16]。如果强烈怀疑或细菌培养证实由革兰阴性细菌引起的败血病或脑膜炎，明智的做法是添加第三代头孢菌素来对抗感染;头孢哌酮钠他唑巴坦钠可用于治疗革兰阴性耐药菌。对于产生广谱β-内酰胺酶（ESBL）的感染或腹膜内感染，可以考虑使用碳青霉烯类抗生素。新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）或严重的腹腔内感染可能会感染好氧和厌氧微生物。NEC儿童中克林霉素、甲硝唑和碳青霉烯类药物的联合使用可能会增加肠道狭窄的发生率，但也会降低NEC儿童手术后的死亡率。在患有侵袭性念珠菌病的新生儿中，使用两性霉素B、氟康唑或米卡芬净来抵抗感染。但本文的目的不是为所有新生儿败血症提供一般性建议，而是通过以下方法帮助医生考虑每种方案的利弊经验治疗方案，以在实际应用中选择最合适的治疗方案。目前诊断新生儿败血症的金标准仍然是血液培养。目前，怀疑在中国患有败血症的新生儿也正在接受血液培养测试，但现有的研究缺乏系统和有代表性的数据以及对阳性调查率的相关分析。在此基础上，本研究对目前在中国发表的相关文献进行了系统的回顾和荟萃分析。
本研究结果显示Meta分析结果表明，经临床药师干预抗菌药物应用管理对新生儿血源性感染的治疗总有效率无明显影响[OR=0.02，95%CI（-0.03，0.07），P=0.39]，但体温恢复时间存在一定的差异[OR=-2.50，95%CI（-3.23，-1.76），P<0.000 1]，且能够缩短住院时间[OR=-0.61，95%CI（-1.86，
-1.37），P<0.000 1]，临床药师干预与经验用药均可达到理想的治疗效果，但通过对院内抗菌药物管理实施药学干预，在一定程度上能够缩短体温恢复时间，能够有效缩短住院时间，减少新生儿血源性感染抗菌药物的使用。
3.2 临床药师干预抗菌药物应用管理的措施及新生儿血源性感染的预防措施
3.2.1 管理措施 （1）临床药师承担报告药品不良反应的责任。由于工作繁忙，护士对药品的不良反应发作情况未能及时处理，临床药师主动承担了监测药物不良反应的作用，可减少医疗纠纷。（2）监控药品不良反应影响因素以确保患者安全。抗菌药物是临床实践中使用最广泛的药物，有许多因素会引起药品的不良反应。注意和避免引起药物不良反应的因素可以减少和防止不良反应的发生。给药不规范影响抗菌效果，还会增加药物不良反应的发生率[17-18]。（3）临床药师参与普通外科，呼吸科和ICU等科室的临床药物治疗，进行药学服务，参加重症患者的用药会诊。由医生、临床药师和护士组成的临床治疗提高了患者的满意度。（4）以患者为中心的药房服务。临床药师与患者沟通以了解病情并询问是否有药物过敏史。使患者了解药物的作用，用法和注意事项。
3.2.2 预防措施 包括改善手部卫生，尽早开始肠内营养和补充益生菌，在出生后2～3 d开始进行肠内营养可以减少败血症，而不会增加坏死性小肠结肠炎的风险[19]。母乳含有分泌的抗体，能够吞噬细胞、乳铁蛋白和益生元，可以帮助改善新生儿的防御和胃肠功能。它的耐受性也优于配方牛奶和其他替代品。母乳喂养限制了侵入性措施的使用，例如中央静脉导管插入术，有助于新生儿尽快转换为全肠内营养。由于皮肤发育不成熟、黏膜屏障和免疫反应，住院期间的侵入性操作，使用广谱抗菌药物等原因，早产儿的肠道益生菌含量通常较低，并且肠道病原菌定植的风险大大增加。益生菌可以帮助调节肠道菌群，抑制肠道病原体的过度生长和转移，从而降低感染的发生率。益生菌菌株的选择，剂量，使用时间和使用期限需要进一步研究。
综上所述，实施临床药师干预抗菌药物的应用管理，可明显缩短患者的治疗时间与体温恢复时间，在减少细菌耐药性的同时提高治疗安全性，对今后医院的抗菌药物管理内容优化也具有重要意义，值得推广应用。
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（收稿日期：2020-07-20） （本文编辑：田婧）
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